Хронічний облітеруючий бронхіоліт: діагностика та шляхи лікування - Consilium Medicum №03 2008 - Consilium Medicum

Облітеруючий бронхіоліт (ОБ) рідкісне захворювання з групи «хвороб малих дихальних шляхів» (хвороба дрібних бронхів), при якому уражаються бронхіоли дихальні шляхи діаметром менше 2 3 мм, що не мають хрящової основи і слизових залоз. У дорослих ця хвороба описується рідко, крім того, використання цього терміну в літературі пов'язано зі значною плутаниною: його застосовують як для характеристики нозологічних форм, так і для опису патоморфологічних знахідок. Як самостійне захворювання ОБ відноситься до хронічної обструктивної патології легень. Поширеність ОБ Частота цього захворювання точно не встановлена: у дорослих воно зустрічається рідко, але можна припустити, що його своєчасно правильний не верифікують. Вважається, що через великий пульмонологічесій центр в рік проходить не більше 2 4 таких хворих. Етіологія Чинники, що викликають ОБ, досить різноманітні. Бронхіоліти є гетерогенною групою захворювань, але в більшості випадків вдається з'ясувати причину їхнього розвитку. В останні роки інтерес до захворювань малих дихальних шляхів значно зріс у зв'язку з впровадженням у клінічну практику нових технологій діагностики. У науковій літературі висловлюються припущення про можливість формування бронхіальної обструкції в осіб молодого і середнього віку в результаті патології бронхіол в дитинстві. Останнім часом значне число публікацій присвячено проблемі ПРО у дітей. Результати цієї хвороби в дорослому стані вивчені мало. Клінічна класифікація бронхиолитов заснована на їх етіології. Постінфекційний стан, асоційоване з ПРО, найбільш часта ситуація, при цьому ураження бронхіол є наслідком гострого бронхіоліту, перенесеного, як правило, в ранньому дитячому віці. Основною причиною патології є вірусні інфекції: аденовіруси, респіраторно-синцитіальних вірус, віруси парагрипу. У більш старшому віці (підлітки і дорослі) описано розвиток захворювання після грипу А, парагрипу, кору, мікоплазменної, цитомегаловірусної (ЦМВ), ВІЛ-інфекції. Пліснявий гриб Aspergillus fumigatus, екзогенні токсичні речовини та інші поллютанти (азотисті пари, фосген, оксиди сірки, озон, оксид кадмію, сполуки хлору та ін.) Можуть бути причиною розвитку ОБ. ПРО зустрічається у хворих, що перенесли трансплантацію комплексу серце легені, двох легких, рідше одного легкого, і займає важливе місце в прогнозі післяопераційного стану пацієнта. Посттрансплантаційному ОБ розвивається при 50 80% успішних хірургічних операцій. Використання імуносупресивних препаратів, що включають циклоспорин А, азатіоприн, кортикостероїди, дозволило значно знизити частоту розвитку цієї патології до 20 50%. Вважають, що синдром ПРО представляє собою прояви хронічної реакції відторгнення реакції «трансплантат проти хазяїна»; не виключена роль і інфекційного фактора (ЦМВ, віруси парагрипу). Іншими факторами розвитку ОБ є ішемія дихальних шляхів і ураження судин трансплантованого легкого при реакції відторгнення. ПРО може розвиватися в будь-які терміни після трансплантації. Розвиток цього захворювання після пересадки кісткового мозку зустрічається майже у 10% хворих з реакціями відторгнення і можливо в будь-які терміни протягом 20 лютого міс. При деяких системних ураженнях сполучної тканини (ревматоїдному артриті РА, дерматомиозите) також спостерігається ураження легень за типом ОБ. Клінічна маніфестація цієї патології при РА частіше виявляється у жінок середнього віку; як правило, ОБ розвивається у осіб з тривалим анамнезом РА. Відносно рідко зустрічається лікарський ПРО, який розвивається після прийому таких препаратів, як сульфасалазин, D-пеніциламін, амфотерицин В, аміодаран. У літературі описані випадки ПРО у жінок молодого і середнього віку, які брали для схуднення сік тропічного овоча Saoropus androgynus. Японськими дослідниками в 1969 р був вперше описаний дифузний панбронхіоліт (ДПБ). Основними клінічними симптомами були кашель з гнійною мокротою, свистяче дихання, часто приєднувалися гнійний синусит і колонізація синьогнійної палички. ДПБ зустрічався тільки в Азії або в емігрантів азійського походження. Передбачається зв'язок ДПБ і муковісцидозу, оскільки виявляється деяку схожість клінічної картини. На думку N. Hoiby, існує рідкісна мутація, яка не зустрічається ні в Європі, ні в Північній Америці, але характерна для представників жовтої раси. Патогенез При ОБ розвиваються некроз бронхіолярного епітелію і денатурація базальної мембрани у відповідь на пошкоджують фактори (віруси, токсичні пари та ін.), А також оксидативний стрес, що викликає запалення в дрібних дихальних шляхах. Залучення в осередок запалення нейтрофілів є невід'ємною частиною захисних реакцій імунної системи при захворюваннях, спровокованих інфекцією вірусної та бактеріальної природи. Показано, що протягом гострій стадії респіраторних вірусних інфекцій спостерігається приплив нейтрофілів в дихальні шляхи. В результаті має місце вірусіндуцірованная адгезія нейтрофілів до епітелію. Пошкодження бронхолегеневого епітелію є сприятливим ґрунтом і для адгезії мікроорганізмів, таких як Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae і Branhamella catarralis. Фактори вірулентності цих бактерій спільно з хемокінів, що продукуються активованими нейтрофілами (MIP-1a, MIP-1b і інтерлейкін-8), сприяють подальшому припливу нейтрофілів у вогнище запалення і формуванню порочного кола запального процесу. Подальша дегрануляция поліморфно-ядерних лейкоцитів призводить до продукції високореактівних метаболітів молекулярного кисню, а також секреції в навколо-простір фізіологічно активних речовин, що мають антимікробну дію. До останніх належить маркерний білок нейтрофілів мієлопероксидаза і нейтрофильная еластаза. Концентрація мієлопероксидази в біологічних рідинах є маркером функціональної активності нейтрофілів. Нейтрофильная мієлопероксидаза сприяє утворенню вільних радикалів кисню, викликаючи оксидативного пошкодження тканин і інактивацію інгібіторів протеаз, що призводить до виснаження антіпротеазной потенціалу, неконтрольованого дії нейтрофільною еластази і руйнування компонентів міжклітинного матриксу. Еластаза відіграє основну роль у механізмі ушкодження бронхіального епітелію, базальної мембрани, легеневої тканини і сприяє хронізації запального процесу. Обидва білка мають антибактеріальну активність. Патоморфологія Однією з найбільш широко застосовуваних у клінічній практиці патогістологічних класифікацій є поділ хронічних бронхиолитов на проліферативні і констриктивном. До проліферативним відносять ОБ з пневмонією і кріптогенную організуючу пневмонію, до констриктивним респіраторний бронхіоліт, фолікулярний бронхіоліт, ДПБ, ОБ. Морфологічної основою проліферативних бронхиолитов є продуктивне запалення з пошкодженням епітелію, розростанням в респіраторних бронхіолах і альвеолах грануляційної, а потім сполучної тканини, освіта тілець Массона. Морфологічні зміни при констриктивному бронхиолитах включають широкий спектр від дуже незначних до повної облітерації бронхіол. У дрібних бронхах і бронхіолах запальний процес відбувається циклічно зі структурним ремоделюванням бронхіальної стінки, розвивається бронхіолярного або перібронхіолярная запальна інфільтрація; формуються бронхіолоектази зі стазом секрету, скупченням макрофагів і слизових пробок в люмінальной відділі бронхіол. Нерідко запальний процес зачіпає легеневу паренхіму, що супроводжується руйнуванням міжальвеолярних перегородок і призводить до розвитку незворотного здуття або емфіземи. Морфологічна картина ОБ зазвичай «плямиста», т. Е. Поряд з грубими змінами паренхіми зустрічаються і неушкоджені ділянки легеневої тканини. Клінічна картина При ОБ (констриктивном бронхіоліті) має місце обструктивний тип порушення функції зовнішнього дихання та ознаки гіпервоздушності легенів. При комп'ютерній томографії високої роздільної здатності можливе виявлення ознак емфіземи. Клінічна картина прояви ПРО в більшій мірі залежить від причин, його викликають. Як правило, гострий початок хвороби розвивається після вірусних інфекцій, інгаляцій токсичних парів і летких поллютантов, прогредиентное при системних захворюваннях (РА, дерматомиозите) і після трансплантації. Основною скаргою є задишка, яка часто супроводжується малопродуктивним кашлем, слабкістю, іноді субфебрильною температурою. При аускультації вислуховуються симптоми бронхіальної обструкції. Вислуховуються сухі високотональние і крепитирующие хрипи, переважно в базальних відділах. Однак при прогресуванні гіперінфляції хрипи зникають. Протягом ПРО у багатьох пацієнтів хвилеподібний періоди погіршення стану чергуються з періодами відносної стабілізації. Приєднання інфекції викликає лихоманку (хронізація Ps. Aeruginosa, Aspergillus fumigatus), посилення кашлю, задишки і дифузного ціанозу, погіршення загального стану і є причиною смерті хворого ОБ. При рентгенологічному дослідженні легень при ОБ можуть бути виявлені ознаки підвищеної прозорості, збіднення легеневого малюнка, дрібні ділянки пневмосклерозу, ателектази і дистелектаз. В цілому зазначені рентгенологічні зміни при ОБ виявляються не більше ніж в 50% випадків. Більш чутливим методом діагностики є комп'ютерна томографія високого дозволу. При цьому «мозаїчність» або «плямистість» легеневої тканини є результатом гиповентиляции і «повітряної пастки» в сегментах і часточках, відповідних ОБ. За даними комплексного функціонального дослідження зовнішнього дихання визначається обструктивний варіант змін механічних властивостей легень. При дослідженні легеневого газообміну визначається виражене його погіршення в спокої внаслідок нерівномірності розподілу регіонарних відносин вентиляції та капілярного кровотоку в легенях (вентиляційно-перфузійних відносин), порушення прохідності дихальних шляхів від помірних до різких, обструктивний тип перебудови ОЕЛ. Обструкція, як правило, необоротна або частково оборотною після проб з бронходилататорами, що дозволяє відрізнити її від такої при бронхіальній астмі. Бронхоскопіческая картина при фибробронхоскопия (ФБС) не має характерних особливостей. Цитологічний аналіз рідини бронхоальвеолярного лаважу (ЖБАЛ) також не несе діагностичної інформації при ОБ. «Золотим стандартом» у діагностиці ОБ є відкрита біопсія легень. Лікування ОБ вважається захворюванням з несприятливим прогнозом. Метою лікування є стабілізація запального і фібропроліфератівного процесів і стримування подальшого прогресування захворювання. В якості протизапальної та іммуномоделірующей терапії досить успішно використовувалися стероїдні засоби (пероральний та інгаляційний шляху введення). Терапією вибору є глюкокортикоїди: зазвичай призначається преднізолон per os в дозі 1,0 1,5 мг / кг маси тіла (King, 1989), метилпреднізолон внутрішньовенно до 1 г / сут протягом 3 5 днів. Застосування системних стероїдів у дітей при розвитку ОБ після вірусних інфекцій має бути обмежена лише важкими формами захворювання, перевага віддається інгаляційним глюкокортикостероїдам. Останнім часом в якості ефективного засобу лікування ОБ після пересадки серце легке була запропонована імуносупресивної терапії циклоспорином А, преднізолоном і азатіоприном. Потрібні подальші спостереження і дослідження ефективності цієї терапії. Незрозумілим залишається лікування та прогноз ОБ після пересадки кісткового мозку. Використання бронхорасшіряюзщіх засобів і глюкокортікостеріодов в більшості випадків не приводило до відновлення бронхіальної прохідності. Більш того, імуносупресивні препарати не чинили позитивної дії на функціональні показники. Очевидно, що для успішного лікування необхідно раннє виявлення симптомів ОБ та лікування на ранніх стадіях. Основу терапії ОБ складають інгаляційні бронхорасширяющие засоби (b2-агоністи та / або антихолінергічні). Найбільш важливе місце займають холінолітики тривалої дії, зокрема тіотропію бромід. Позитивний ефект тіотропію спостерігали у пацієнтів з ПРО різного ступеня тяжкості: достовірно знижувалася частота загострень і пов'язаних з ними госпіталізації. Тіотропій бромід поліпшував якість життя хворих за рахунок зменшення задишки і збільшення толерантності до фізичних навантажень, а також сприяв суттєвому збільшенню об'єму форсованого видиху за 1-у секунду (ОФВ1). Призначення тіотропію протягом тривалого часу (12 місяців і більше) призводило до уповільнення зниження швидкості зниження ОФВ1, що пов'язують зі зменшенням вираженості легеневої гіперінфляції. Доцільність застосування тіотропію у хворих ОБ очевидна. Пошук нових лікарських засобів привів дослідників до корисних знахідкам. У середині 1990-х років вивчався протизапальний ефект макролідів, що добре зарекомендували себе в терапії ДПБ при тривалому застосуванні. Ефект був випадково виявлений в 1982 р, коли 5-річна виживаність була можлива тільки для 26% хворих, інфікованих Ps. aeruginosa, а вже в 1989 р 10-річна виживаність хворих збільшилася з 12,4 до 90%. В подальшому було встановлено, що сучасні макроліди (азитроміцин, кларитроміцин та ін.) При тривалому застосуванні (від 3 місяців і більше) в малих дозах (субтерапевтических) мають протизапальну, імуномодулюючу і мукорегулирующим властивостями. Сприятливу дію макролідів на перебіг і прогноз ПРО обумовлено зменшенням вмісту нейтрофілів і пригніченням продукції прозапальних медіаторів, що викликають дисфункцію респіраторного епітелію. Азитроміцин або кларитроміцин слід призначати при ОБ пацієнтам будь-якого віку і з різним ступенем тяжкості захворювання. Азитроміцин призначають у дозі 250 мг 1 раз на 3 дні, кларитроміцин у дозі 250 мг 1 раз на 2 дні. Великі надії пов'язані з новим поколінням інгібіторів протизапальних медіаторів. Одним з таких препаратів є фенспірид. Протизапальну дію фенспирида, на думку деяких авторів, порівнянно з таким кортикостероїдів. Однак фенспірид не є стероїдних гормоном, і тому його застосування не супроводжується характерними для стероїдів побічними ефектами. При використанні фенспирида зменшується вираженість кашлю, поліпшується аускультативно картина в легенях. Додавання в схему лікування хворих ОБ протизапальної терапії з використанням фенспирида забезпечує певні переваги. Необхідно відзначити широке застосування неферментний муколитиков в комплексній терапії ОБ, представником яких є N-ацетилцистеїн (NAC). Найбільш вивченим є флуімуціл, який має прямим муколітичних дією, робить бронхіальний секрет більш рідким, посилює рухову активність війок бронхіального епітелію за рахунок зниження в'язкості мокротиння. В останнє десятиліття виявлена ??також антиоксидантна активність цього препарату. При призначенні його хворим ПРО в дозі 600 мг / добу протягом 2 Серпня міс у більшості хворих істотно знижується в'язкість мокротиння, зменшується кашель, поліпшується відкашлювання. Доведено муколитическое дію NAC в дистальних відділах бронхів, що виявилося надзвичайно важливим у терапії ОБ. За нашими даними (Л. Ф. Ковальова, 2000), для хворих ПРО перспективна також системна ензимотерапія вобензим, флогензім, так як зазначені препарати вигідно поєднують протизапальну, імуномодулюючу дію. При загостренні ОБ збільшується обсяг медикаментозної терапії: показанням для призначення антибактеріальної терапії є збільшення кількості відокремлюваного мокротиння, поява гнійного мокротиння, посилення задишки та / або підвищення температури тіла. Використовуються / клавуланова кислота, азитроміцин, кларитроміцин, моксифлоксацин. Тривалість антибактеріальної терапії при загостреннях ОБ не менше 5 7 днів. При загостренні ОБ високоефективним є застосування глюкокортікостеріодов при системному, переважно пероральному, прийомі. Короткочасне їх використання протягом 7 10 днів допускає швидке скасування, без ступеневого зниження дозувань. Глюкокортикостероїди сприяють швидшому купированию загострення і нормалізації вентиляційної функції легень. Лікування проводиться паралельно з використанням інгаляційних бронходилататорів.