Лікування дітей, які перенесли перинатальну гіпоксію в періоді ранньої неонатальної адаптації - Аптечний склад медичної академії

Мета роботи - дослідження клінічної еффектівностіпрепарата «Реамберін» для профілактики і терапії постгіпоксіческіхпораженій ЦНС у новонароджених дітей і виявлення оптимальних строкові призначення. Під спостереженням знаходилися 89 недоношеннихноворожденних, що народилися у важкому стані, потребували у проведенні інтенсивної терапії після надання первічнойреанімаціонной допомоги. Терапію реамберин, яка була розпочата вперше 12 год життя, отримували 18 дітей; 22 дитини почали получатьлекарственное засіб після 48 год життя; інші діти составілігруппу контролю. Для оцінки ефективності проведеної терапії, поряд зі стандартними клініко-інструментальними методамііспользовалі визначення нейроспецифических білків в сироватцікрові (GFAP, NSE і МВР). Отримані результати продемонстріроваліцеребропротекторний ефект реамберин. У групі пацієнтів з раннімначалом терапії даним препаратом були відзначені достоверноесокращеніе термінів перебування на ШВЛ, зниження частоти виявлення ПВЛі більш низькі рівні сироваткових концентрацій нейроспеціфіческіхантігенов. Найважливішою проблемою сучасної перинатології є поіскпутей зниження перинатальної смертності, захворюваності та раннейдетской інвалідності. Перинатальні чинники обумовлюють 70-80% захворювань нервової системи, що призводять надалі кінвалідізаціі та соціальної дезадаптації Гіпоксія, будучи фактором пошкодження мозку, плода іліноворожденного при найрізноманітніших патологічних станах, призводить до порушення процесів аеробного гліколізу іпрогрессірующему зниженню рівня макроергічних сполук вклетках нервової тканини. Результати численних експериментів по ісследованіюмеханізмов постгипоксического ураження ЦНС свідчать про те, що своєчасне фармакологічне втручання в каскадініціірованних гіпоксією процесів може в ряді случаевпредотвратіть пошкодження клееток нервової тканини, обмежити очагпораженія і поліпшити неврологічний результат. Проміжок часу - «терапевтичне вікно», в теченіекоторого фармакологічне втручання з церебропротекторнойцелью може виявитися ефективним, за даними літератури, колеблетсяот 6 до 100 год життя, а на думку більшості дослідників, обмежується першими 48 год життя. У зв'язку з цим надзвичайно актуальним для неонатальної практікіявляется пошук нових, ефективних препаратів, здатних защіщатьклеткі головного мозку новонароджених, як в перші години життя, таки в більш пізній період. Цим вимогам відповідає отечественнийпрепарат Рееамберін »(« Полісан », Росія). Реамберин -сбалансірованний ізотонічний інфузійний розчин сантігіпоксіческім дією, яке у ролі основногодействующего речовини сукцинат натрію (1,5% або 0,05 ммоль / мл). Крім солі янтарної кислоти, до складу лікарського засобу (ЛЗ) входить натрію хлорид (0,6%), калію хлорид (0,03%) і магнію хлорід0,012%). Янтарна кислота, будучи універсальним внутріклеточнимметаболітом, дозволяє заповнювати фонд макроергічних соедіненійв анаеробних умовах і має виражені антіоксідантнимісвойствамі. В силу того, що бурштинова кіслотаявляется неспецифічним енергоносієм, всі тканини організмамогут використовувати її в якості альтернативного істочнікаенергіі, що обумовлює широкий діапазон її фармакологіческогодействія. Поєднання традиційних клініко-інструментальних та временнихнейроіммунохіміческіх (детекция нейроспецифических білків всиворотке крові) методів обстеження є, на нашу думку, найбільш адекватним способом оцінки проводімогонейропротекторного лікування. Численні наукові дослідження продемонстрували, чтопараллельное вивчення концентрації в сироватці крові такіхнейроспеціфіческіх білків, як GFAP, NSЕ і МВР, позволяетадекватно оцінювати стан практично всіх основних клеточнихпопуляцій нервової тканини і побічно судити про еффектівностіпроводімой церебропротекторной терапії. Метою нашого дослідження було ізученіецеребропротекторних властивостей препарату «Реамберін» в комплекснойпрофілактіке і терапії гіпоксично-ішемічних порраженій ЦНС уноворожденних дітей різного гестаційного віку і виявленіеоптімальних термінів його значення. Пацієнти і методи Під нашим спостереженням знаходилися 89 недоношених дітей зі срокомгестаціі від 28 до 35 тижнів і масою тіла при народженні від 910 до 2900г, оцінкою за шкалою Апгар на 1-й хвилині 5-7 балів, на 5-й мінуте6-8 балів, народилися в міській лікарні №8 м Москви в2003-2004 рр. У дослідження були включені немовлята, що народилися в тяжеломсостояніі і потребували проведенні реанімації та інтенсівнойтерапіі. Діти з вадами розвитку головного мозку і внутренніхорганов в дане дослідження включені не були. В основну групу увійшли 40 новонароджених, яким проводіласьтерапія реамберин. Препарат вводився разом з розчином 5 або 10% глюкози внутрішньовенно за допомогою інфузійного насосу рівномірно напротязі доби зі швидкістю від 3 до 6 мл / год. Добова доза составляла5 мл / кг (75 мг / кг / добу - сукцината натрію). Загальна продолжітельностькурса лікування - 5 діб. Нами було випробувані дві схеми призначення ЛЗ: 18 новонародженим, який увійшов в IA підгрупу, Реамберін почали вводити в перші 12 чпосле народження, а решта 22 дитини, які склали 1Бподгруппу, стали отримувати препарат після 48 год життя. У контрольну групу увійшли 49 новонароджених, яким проводіласьпосіндромная інтенсивна терапія. Всі групи порівняння були порівнянні за факторами анті- іінтранатального ризику, терміну гестації, масі тіла при народженні іоценке за шкалою Апгар на 1-й і 5-й хвилині. Важкість стану в ранньому неонатальному періоді у всехнаблюдавшіхся новонароджених обумовлювалася поєднанням тяжелойдихательной недостатності (РДС, внутрішньоутробна пневмонія й ін.) З порушеннями системної гемодинаміки. У зв'язку з тяжкістю стану і розвитком синдромів дезадаптаціівсем дітям, що ввійшли в дане дослідження, з народження проводілсякомплекс заходів інтенсивної терапії і реанімації, що включав ШВЛ, інфузійну, антибактеріальну і симптоматичну терапію. Церебральна ішемія 2-3 ступеня була відзначена у немовлят під всехобследованних групах. В якості супутніх діагнозів виявленинедостаточность кровообігу, Кон'югаційна гіпербілірубінемія, загальний набряклий і шкірно-геморагічний синдроми. За всіма пацієнтами, які перебували у відділенні реанімації, проводився цілодобовий моніторний контроль з реєстрацією ЧСС, АТ, s O2. Оцінювалися показники добового діурезу та дінамікавесовой кривої. Динаміка неврологічного статусу оцінювалася з використанням «Класифікації перинатальних уражень нервової системи уноворожденних». Нейросонографія здійснювалася на 1, 3, 5 сут, а затемеженедельно або 1 раз на 2 тижні за показаннями. Поряд зі стандартниміклініко-лабораторними дослідженнями (КОС, біохімічне іклініческое дослідження крові, сечі та ін.) Проводілосьдінаміческое визначення сироваткової концентраціінейроспеціфіческіх білків на 1, 7, 14 і 28 діб. життя (нейроспецифічні енолази - NSE, гліофібріллярного кислого білка-GFAP, основного білка мієліну - МВР). Кількісне визначення рівнів НСБ в венозної кровіпроводілі за допомогою імуноферментного аналізу з іспользованіемспеціфіческіх тест-систем на основі моноклональних антитіл, розроблених в лабораторії імунохімії ГНЦССП ім. В. П. Сербського. Результати дослідження При детальному порівняльному аналізі динаміки клініческогосостоянія дітей обстежених груп з'ясувалося, чтопродолжітельность ШВЛ з використанням високих концентрацій О2 (більше 60%) була достовірно менше в IA підгрупі - уноворожденних, які отримували терапію «реамберин» з перших часовжізні (14 ± 18,9 год) , в той час як в IБ тривалість вентиляції врежиме гіпероксігенаціі склала 27,5 ± 34,1 год, у контролі -30,6 ± 28,7 год. Порівняння за таким показником, як загальна тривалість ШВЛ, дозволило виявити, що необхідність проведення ШВЛ в IA подгруппебила достовірно нижче в порівнянні з групою контролю (12,4 і 7,7сут, відповідно). У IБ підгрупі вона також була нижчою (9, 3сут), ніж у контрольній групі, проте достовірно не відрізнялася (рис. 1). Церебральна ішемія різного ступеня тяжкості в відегіпоксіческі-ішемічних або гіпоксично-геморрагіческіхповрежденій діагностувалася у всіх спостерігалися новорожденнихна підставі даних анамнезу, оцінки динаміки неврологіческогостатуса і результатів нейросонографічного обстеження. В IA підгрупі в неврологічному статусі переважав сіндромомугнетенія з елементами збудження (44,5%). У дітей IБ іконтрольной груп провідним відзначався синдром пригнічення - 50 і 61% випадків, відповідно. Частота виявлення неонатальних судом була порівнянна під всехгруппах порівняння і склала 33,3% в IA підгрупі, 31,8 - в 1Бподгруппе і 26,5% у групі контролю. При динамічному нейросонографічного дослідженні билоустановлено, що пери-і інтравентрікулярние крововиливи (ПВК / ІВК) різного ступеня тяжкості реєструвалися рідше у детейосновной групи (IA, Іб), тим не менше достовірної різниці почастоте їх розвитку при порівнянні з групою контролю не виявлено. Так, частота ПВК / ІВК в IA і IБ підгрупах склала 39 і 45%, відповідно, а в групі контролю - 54%. Важкі форми ПВК / ІВК (III-IV ступеня) не були виявлені ні уодного дитини IA підгрупи. У IБ підгрупі ПВК / ІВК III-IV степенібилі діагностовані у 4,6% дітей, а в контрольній групі в 8,3% випадків (рис. 2). Вогнищеві ішемічні ураження головного мозку в відеперівентрікулярних лейкомаляція (ПВЛ) не виявлені при НСГ втеченіе усього періоду спостереження в IA підгрупі. У IБ підгрупі (одержувала Реамберін після 48 год життя) частотавиявленія ПВЛ була мінімальною і становила 4,6%, в той же час вгруппе контролю ПВЛ діагностувалося достовірно частіше (в 14,3% випадків) порівняно з IA підгрупою (рис. 3) . Для більш поглибленого контролю за станом нервової тканини і ееразлічних клітинних пулів, а також для додаткової оценкістепені тяжкості та обсягу гіпоксично-ішемічного ігіпоксіческі-геморагічних ушкоджень нами проаналізірованадінаміка змін сироваткових концентрацій НСБ від моментарожденія до 1 міс життя. Вихідні рівні GFAP були значно підвищені в порівнянні споказателямі, отриманими іншими дослідниками, у условноздорових доношених новонароджених. Рівні GFAP в сироватці крові у дітей перших діб життя Доначала лікування в основній групі і групі контролю достовірно неотлічалісь і склали 32,8 ± 8,3 нг / мл в IA підгрупі, 32,9 ± 8,3нг / мл в Іб і 32, 7 ± 9,8 нг / мл у контрольній групі. Починаючи з 7 сут життя відзначено зниження рівня даного антігенав сироватці крові у всіх обстежених дітей. При цьому концентрація GFAP залишалася достовірно нижче (р <0,05) у дітей ia подгруппипрі порівнянні з групою контролю аж до 1 міс життя. прісравненіі iб підгрупи з контрольною групою достовірних разлічійне виявлено, незважаючи на те, що рівні gfap в період з 7 сут до 1мес життя в цій підгрупі також були нижчими, ніж вконтрольной групі (рис. 4). при зіставленні наших даних з результатами другіхісследователей встановлено, що вихідний рівень nse у сироватці крові до початку терапії реамберин був значно вище нормативних показників (рис. 5) і не мав достовірних отлічійпрі порівнянні всіх обстежених дітей (29,7 ± 8,9 нг / мл - в ia; 28,4 ± 11 нг / мл - у iб; 29,6 ± 10,7 нг / мл - у контрольній групі). при подальшому спостереженні відзначено зниження концентрації данногоантігена, яке тривало до 2-тижневого віку. при етомна 7 і 14 діб в ia підгрупі концентрація nse у сироватці кровібила достовірно нижче порівняно з контрольною групою (рис. 5). до місячного віку у всіх дітей зафіксувалося повторноеповишеніе концентрації даного білка, при цьому достовірні отлічіяотмечалісь тільки при зіставленні показників ia підгрупи ігруппи контролю. базальний рівень мвр в перші 24 год життя практично неотлічался від показників, отриманих іншими авторами для умовно здорових доношених дітей, і не мав достовернихразлічій серед дітей обстежених груп (2,1 ± 1,1 і 1,9 ± 0,6 нг / мл в ia і iб підгрупах, відповідно; 2,1 ± 1,0 нг / мл в контрольнойгруппе) (рис. 6). проте надалі, починаючи з 7 сут життя, у всіх группахотмечено збільшення сироваткової концентрації даного білка смаксімальнимі значеннями до 14 діб. протягом усього цього періодадостоверно нижчі показники мвр відзначалися у дітей iaподгруппи в порівнянні з групою контролю (р <0,05). до 1 месжізні відзначено зниження концентрації мвр ??у всіх дітей, але вконтрольной групі його рівень як і раніше залишався достоверноболее високим, ніж в ia підгрупі. обговорення як згадувалося вище, всі обстежені групи дітей билісопоставіми по обтяжливим факторам материнського анамнезу, срокугестаціі, масі тіла при народженні та оцінками за шкалою апгар на 1-й и5-й хвилинах. крім того, всі три групи практично не отлічалісьдруг від одного за тяжкості стану при народженні та характерупатологіческіх станів, ускладнювали період ранньої неонатальнойадаптаціі. ці умови дозволили нам провести досить корректноесравненіе між групами залежно від особливостей проводімоголеченія. в цілому у дітей основної групи (ia і iб підгрупи), получавшіхтерапію реамберин, відмічено скорочення часу перебування на івлі тривалості проведення респіраторної підтримки в режімегіпероксігенаціі. даний факт, ймовірно, пов'язаний з тим, чтосукцінат натрію, надаючи системне антигіпоксичну дію, призводить до більш швидкої нормалізації показників кос та тканевогокіслородного гомеостазу. крім того, у новонароджених основної групи (ia, ib підгрупи) відзначено зниження частоти розвитку пвк / івк (особливо їх тяжелихформ). на нашу думку, це зумовлено достовірно більш короткімперіодом часу, протягом якого їм була потрібна інтенсівнаяреспіраторная підтримка (швл), що є серйозним чинником ріскавознікновенія та прогресування пвк / івк у недоношеннихноворожденних. слід зазначити, що у частини дітей ia і iб підгруп вже вперше добу життя при нсг-дослідженні були виявлені пвк / івк i-ii ступеня, тим не менш, в підгрупі (ia) не зареєстровано жодного одиниз випадків прогресування пвк / івк від i до iii -iv ступеня. у дітей, яким внутрішньовенне введення реамберин було розпочато вперше 12 год життя (підгрупа ia), при аналізі результатів нсг-досліджень не виявлено жодного випадку розвитку кістознихформ пвл, в той час як у пацієнтів в підгрупі iб з позднімначалом терапії (після 48 год життя ) зареєстровані, хоча і взначною меншому відсотку випадків у порівнянні з контролем, множинні пвл. ці клініко-інструментальні данниесвідетельствуют про більш високу терапевтичної еффектівностісукціната натрію в разі його раннього застосування після народження посравнению з відстроченим початком терапії. додатковим підтвердженням викладеної нами точки зреніяявляются дані, отримані в результаті динамічного ісследованіясивороточних концентрацій нейроспецифических білків. ісходниесивороточние рівні нсб у всіх обстежених дітей до началатерапіі реамберин не мали між собою достовірних відмінностей. даний факт дозволяє припустити, що вихідна тяжестьгіпоксіческі-ішемічних уражень нервової системи до початку терапііу всіх дітей була порівнянна. проте вже до 7 діб життя і до 1 меспоказателі всіх трьох антигенів були нижче у дітей, які отримували реамберін у складі комплексної інфузійної терапії. це дає намоснованіе вважати, що сукцинат натрію, що міститься в препараті, має антігіпоксантнимі і нейропротек-тивними властивостями. згідно з сучасними даними вітчизняних та зарубежнихісследователей, найбільш раннім маркером ишемически-гіпоксіческогоповрежденія нервової тканини є підвищення рівня gfap, що відображає загибель астроцитів - клітин, формірующіхперінейрональное микроокружение і є неот'емлемимкомпонентом гематоенцефалічного бар'єру. підйом сироваткового рівня nse зазвичай реєструється в болеепозднем періоді і свідчить про пошкодження нейроцитів, що узгоджується з даними, отриманими нами в болееранніх дослідженнях. у всіх групах до місячного возрастузафіксіровано повторне наростання рівня nse, обумовлене, мабуть, другою хвилею нейрональних втрат на тлі разлічнихосложненій, розвинулися в період проведення інтенсивної терапії (рдс, серцево-судинні, водно-електролітні порушення, інфекційні та ін.). тим не менш, не виключено, що цей повторний пік може бути обумовлений розвитком аутоіммуннихреакцій в умовах пошкодженого гематоенцефаліческбго бар'єру (утворення аутоантитіл до nse) і посиленням нейродеструктівнихпроцессов в цнс. автореф. дис. ... канд. мед. наук. мед. збірник статей. автореф. мед. наук. під ред.