Гормональна терапія - Приватна урологія та андрологія

  За невивченим в даний час причин, тривала андрогенная блокада, стимулююча апоптоз клітин раку передміхурової залози, не призводить до їх повної елімінації. Після закінчення певного періоду часу (в середньому 24 міс) пухлина рецидивує, тому що зростання пухлинних клітин стає незалежним від андрогенної стимуляції. Експериментальні дослідження показують, що розвиток андрогеннезавісімого раку передміхурової железиможет початися незабаром після початку проведення гормональної терапії, співпадаючи з припиненням андрогеніндуцірованной диференціації стовбурових клітин. Таким чином, передбачається, що при припиненні андрогенної блокади до розвитку андрогеннезавісімих клітин будь-який наступний ріст пухлини буде визначатися проліфірацію тільки андроген- стовбурових клітин. Тому, стовбурові клітини знову повинні бути чутливими до андрогенної блокаді. Отже, інтермітуюча андрогенная блокадапозволіт відстрочити поява андрогеннезавісімой мутації. Також приблизною перевагами интермиттирующей андрогенної блокадиявляется збереження якості життя в періоди без лікування і зниження витрат на лікування. Нещодавно був опублікований детальний систематичний огляд, після якого ще не проводилися нові дослідження. Згідно з результатами огляду, декілька досліджень II фази продемонстрували ефективність переривчастої андрогенної блокади при метастатичному раку передміхурової железиі при біохімічному рецидив. Зниження рівня ПСА і поліпшення симптомів можна було порівняти з результатами безперервної андрогенної блокади. Тим не менше, дані дослідження включали непорівнянні групи пацієнтів і використовували різний пороговий рівень ПСА при визначенні показань до кастрації. Це випливає учівить при оцінці основних результатів огляду. Більшість пацієнтів проходили терапію агоністами ЛГРГ з комбінацією з антиандрогеном або без такої. Інтервали між періодами лікування були досить стабільними. Частота відновлення концентрації тестостерону була високою під час першого циклу, але зменшувалася під час наступних циклів. Ранній розвиток гормонорезістентногорака передміхурової железиотмечалось досить рідко. Загальна переносимість терапії була задовільною, а в деяких випадках відзначалося поліпшення показників якості життя, особливо статевої функції. Ці результати свідчать про потенційну ефективність интермиттирующей андрогенної блокада. Проте необхідно проведення рандомізірованноих досліджень для підтвердження потенційної ефективності цього методу щодо виживання, яка була відзначена в дослідженнях на тварин. В цілому зараз проводиться 8 рандомізованих досліджень, і тільки по деяких зних опубліковані проміжні результати. Більшість з цих досліджень включає пацієнтів з різними стадіями захворювання, т. Е. З місцево-поширеним і метастатичним раком передміхурової залози. Тільки 3 дослідження включали виключно випадки метастічеськоє раку передміхурової залози, а 2 дослідження - виключно випадки рецидивів раку передміхурової залози. У 2 найбільш великих дослідженнях беруть участь по 1300 пацієнтів, в одному з них - тільки пацієнти з метастатичним раком передміхурової залози (SWOG 9346), в іншому - тільки пацієнти з рецидивом раку передміхурової железипосле променевої терапії (SWOG JPR7). Далі надана коротка інформацію про найбільш важливі опублікованих результатах цих досліджень. Вісследованіі Південно-Західної онкологічної групи (SWOG 9346) 1134 хворих на рак передміхурової железистадіі Т2 були рандомізовані в групи безперервної і переривчастою гормональної терапії після 7-місячного індукційного курсу гормональної терапії зі зниженням рівня ПСА <4 нг / мл. за даними попереднього аналізу, істотних відмінностей показників виживаності між групами не відзначено. було встановлено, що зниження концентрації пса до рівня 4 нг / мл є важливим прогностичним фактором виживання (13, 44 і 75 міс відповідно). в іншому дослідженні интермиттирующая андрогенная блокадабила призначена 75 хворим після 9-місячного курсу горомнальной терапії за умови зниження рівня пса до <4 нг / мл або не менше ніж на 90% у порівнянні з вихідним його рівнем. 9-місячний курс гормональної терапії повторювали, тільки якщо рівень пса досягав> 20 нг / мл. При медіані спостереження 134 міс були живі 86% хворих, при цьому медіана виживаності від моменту початку терапії склала 95 міс. 5-річна виживаність склала 100 і 70% для хворих місцево-поширеним і метастатичним раком передміхурової железисоответственно. Ще в одному дослідженні з середнім періодом спостереження 47 міс, до якого увійшла аналогічна група пацієнтів і і в якому використовували схожий протокол, що не виявлені відмінності загальної виживаності і безрецидивної виживаності при застосуванні интермиттирующей андрогенної блокадиі безперервної андрогенної блокадиу 173 рандомізованих пацієнтів. Показники якості життя в обох групах були рівнозначними. При застосуванні ципротерону ацетату в рандомізованому дослідженні, що включало 366 пацієнтів, при середньому періоді спостереження 66 міс також не було відзначено відмінностей у загальній виживаності. Єдиному дослідженням, за яким опубліковані дані про рецидив після місцевого лікування, не вистачило статистичної потужності у зв'язку з коротким періодом спостереження. Проте воно теж продемонструвало порівнянні показники безрецидивної виживаності. Схожі результати були відзначені в дослідженнях зі змішаними групами пацієнтів. Нещодавно биліопубліковани результати проспективного рандомізованого багатоцентрового дослідження (n = 68) з середнім періодом спостереження 31 міс. У групі интермиттирующей андрогенної блокадимедіана тривалості курсу склала 9,5 міс, а середній відсоток часу без гормональної терапії - 59,5. Середня частота прогресування через 3 роки спостереження була значно нижчою в групі интермиттирующей андрогенної блокади (7%), ніж у групі безперервної андрогенної блокади (38,9%), що свідчить про те, що при интермиттирующей андрогенної блокадигормонорезістентнийрак передміхурової железиразвівается не раніше, ніж при безперервної андрогенної блокаді. У проспективному дослідженні, що включало 478 випадків раку передміхурової залози стадії М1 (40%) та N + (N1-3), 335паціентов були рандомізовані в групу интермиттирующей андрогенної блокадичерез 6 міс МАБ, якщо рівень ПСА знижувався до <4 нг / млілі на 90%. середній початковий рівень пса склав 158 нг / мл в групі интермиттирующей андрогенної блокадиі 139 нг / мл в группенепреривной андрогенної блокади. у групі интермиттирующей андрогенної блокадилеченіе відновлювали, якщо рівень пса становив> 10 нг / мл, і переривали при рівні ПСА <4 нг / мл. однак після медіани спостереження 50,5 міс не було відзначено значних відмінностей показників безрецидивної виживаності (16,6 міс у групі интермиттирующей андрогенної блокадиі 11,5 міс у групі безперервної андрогенної блокади, p=0,17) як між загальними групами, так і між підгрупами з раком передміхурової железистадіі n + і m1. у групі интермиттирующей андрогенної блокади88% хворих не отримували терапії більше 50% часу спостереження, а концентрація тестостерону у даної групи хворих досягала нормальних значень в середньому через 70 днів після припинення лікування. результати дослідження seug. найбільше на даний момент дослідження, результати якого опубліковані, було проведено південно-європейської уроонклогіческой групою (seug). через 3 міс індукційного курсу (2 тиж ципротерону ацетат і далі агоністлгрг1 раз на місяць + ципротерону ацетат) пацієнти з рівнем пса <4 нг / мл були рандомізірованни групи интермиттирующей андрогенної блокадиі безперервної андрогенної блокади. у групі интермиттирующей андрогенної блокадилеченіе відновлювали на підставі симптомів і якщо рівень пса становив> 10 або 20 нг / мл, або підвищувався більш ніж на 20% щодо надира (надир ПСА становив <4 нг / мл або вище). основним реєструється показником був час до прогресування. при ме-діане спостереження 51 міс між 2 групами відмінностей у часі до прогресування (ор 0,81; p=0,11) і в ов (ор 0,99) не відзначалося. було встановлено взаємозв'язок смертності від раку передміхурової железис поширеністю метастатичного процесу і рівнем пса. також, не відзначалося відмінностей у ставленні загальної якості життя, за винятком більш високої частоти розвитку ускладнень в групі безперервної андрогенної блокади. однак, відзначалися значно кращі показники статевого життя в групі интермиттирующей андрогенної блокади, в порівнянні з групою безперервної андрогенної блокади (28 і 10% відповідно через 15 місяців після рандомізації). альтернативний курс іаб. нещодавно опубліковані результати рандомізованого дослідження (n=129) пропонують альтернативний курс интермиттирующей андрогенної блокади, що складається з фіксованих 6-місячних періодів лікування (маб), і спостереження. група досліджуваних пацієнтів була неоднорідною, а зміни рівня пса не враховувалися при визначенні схеми лікування. при медіані спостереження 44,8 міс не спостерігалося відмінностей у загальній виживаності, пухлинно-специфічної виживаності та безрецидивної виживаності. якість життя, також істотно не відрізнялося між групами, за винятком того факту, що частота прийому анальгетиків і збереження еректильної функції була вище в групі интермиттирующей андрогенної блокади. інші преімуществаінтерміттірующей андрогенної блокади. за наявними даними, переривчаста андрогенная блокада не сприяє подовженню часу до розвитку гормонорезістентногорака передміхурової железиі підвищенню загальної виживаності. цей метод є популярним серед пацієнтів, урологів і онкологів. хоча, за результатами всіх досліджень, крім 1, переваги в якості життя були менш очікуваних або отстутствовалі, інтермітуюча андрогенная блокадахарактерізуется кращу переносимість і, в деяких випадках, збереженням статевої функції. інші приблизні віддалені переваги цього методу, такі, як запобігання руйнування кісткової тканини, збереження когнітивної функції та емоційного стану, запобігання метаболічного синдрому, є недоведеними. відновлення концентрації тестостерону відзначається у більшості досліджень, внаслідок чого можна сказати, що цей метод полягає в переривчастою кастрації (а не тільки в переривчастому введенні лікарських препаратів). критерії для переривання та поновлення гормональної терапії. критерії, за яких слід переривати і відновлювати гормональну терапію, були отримані емпіричним шляхом. показання для проведення интермиттирующей андрогенної блокадиеще чітко не визначені, однак ця терапія, ймовірно, показана пацієнтам з місцево-поширеним раком передміхурової железиілі з рецидивом захворювання при відсутності клінічного прогресування. отже, такі дані вважаються достовірними. інтермітуюча андрогенная блокадазаключается в переривчастою кастрації. таким чином, при проведенні интермиттирующей андрогенної блокадиследует використовувати тільки препарати, здатні призвести до кастрації. залишається неясним, чи можливе використання агоністів лгрг в якості монотерапії, оскільки проведені дослідження грунтувалися на застосуванні маб. антагоністи лгргможно розглядати як альтернативний варіант за умови, що будуть отримані відповідні достовірні результати рандомізованих досліджень. тривалість початкового (індукційного) курсу повинна становити 6-9 міс. при більшій продолжітельнсті індукційного курсу відновлення рівня тестостерону малоймовірно. гормональну терапію можна перервати тільки при наявності всіх наступних критеріїв: - пацієнт детально поінформований і готом дотримуватися режиму лікування; - відсутня клінічне прогресування, яке визначається по зміні рівня пса, пороговий рівень якого був емпірично встановлений <4 нг / мл при метастатічесчком раку передміхурової железиі 0,5 нг / мл при рецидив раку передміхурової залози. після припинення лікування необхідно вести суворе динамічне спостереження пацієнта з клінічним оглядом 1 раз в 3-6 міс (чим вище стадія раку передміхурової залози, тим частіше необхідно проводити контрольне обстеження). контроль рівня пса слід проводити з такою же періодічностьюі в одній і тій же лабораторії, щоб мати можливість оцінити динаміку зміни рівня пса (результати вимірювання рівня пса в різних лабораторіях можуть змінюватися). лікування необхідно відновити або в разі клінічного прогресування захворювання, або при перевищенні емпірично встановленого порогового рівня пса (4 нг / мл при відсутності метастазів і> 10-15 нг / мл при метастатичному раку передміхурової залози). У цьому випадку проводиться такий же курс тривалістю не менше 3-6 міс. Наступні цикли терапії слід проводити за тією ж схемою до появи перших ознак гормонорезістентногорака передміхурової залози. В даний час интермиттирующая андрогенная блокадашіроко використовується при лікуванні хворих на рак передміхурової залози різних клінічних ситуаціях, і її більше не слід розглядати як експериментальний метод гормонального лікування раку передміхурової залози. Продовження періодів без лікування пріінтерміттірующей андрогенної блокаді. Нещодавно було запропоновано повели періоди без лікування при интермиттирующей андрогенної блокад. Хоча пропонувалося застосовувати финастерид, цей препарат не був протестований в рандомізованих випробуваннях, а його ефективність в лікуванні раку передміхурової залози недавно була поставлена ??під сумнів. При цьому проводилися також випробування негормональних препаратів, таких як інгібітори ЦОГ-2 і антиангіогенним препарати. Перше попереднє дослідження включало 44 пацієнта з рецидивом раку передміхурової железипосле хірургічної операції, яких рандомизированно розподілили в групу переривчастою монотерапії бікалутамідом і в групу комбінованої терапії бікалутамідом і Еторикоксиб в періоди між прийомом біклутаміда. При медіані спостереження 62 тижнів, у групі еторикоксибу спостерігалися позитивні результати продовження періоду між прийомом біклутаміда. В іншому дослідженні з бoльшим періодом спостереження 159 пацієнтів з рецидивом раку передміхурової железипосле місцевого лікування були рандомізовані на 6-місячний курс антагоністами ЛГРГ з подальшим застосуванням талідоміду (200 мг / добу) в одній групі і плацебо - в іншій. При підвищенні рівня ПСА використовували таку ж схему лікування. Значно більш тривалий час до біохімічного прогресування спостерігалося при застосуванні талідоміду: незначне розходження було зазначено під час першого курсу (15 і 9,6мес) і значуща відмінність - після переходу в іншу групу (17,1 і 6,6 міс, р = 0, 0002). Ці результати не були пов'язані з гормональним ефектом з урахуванням часу, за який нормалізувався рівень тестостерону після скасування антагоніста ЛГРГ. Це принципове доказ стимулює проведення подальших більш великих досліджень, так як при застосуванні талідоміду вимагалося зниження дози в 47% випадків, навіть при задовільній переносимості.